流池法的確認(rèn)與驗(yàn)證

摘要

最近，涉及流通池法的溶出應(yīng)用有所增加（見(jiàn)WillBrown，USP的文章）。許多新劑型不適合傳統(tǒng)的溶出技術(shù)，如USP裝置1（籃法）或USP裝置2（槳法），USP裝置4的流通池法設(shè)計(jì)是處理微球、脂質(zhì)體、支架的更實(shí)用的方法。

流通池法系統(tǒng)一般包括活塞泵、溶出介質(zhì)交換裝置、加熱槽、流通池、樣品收集器、數(shù)據(jù)系統(tǒng)，以及紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)等。該系統(tǒng)可以在開(kāi)放式系統(tǒng)配置（如下圖）中操作，其中溶出介質(zhì)流過(guò)含有藥物的流通池，進(jìn)入樣品收集器；或者在封閉式系統(tǒng)配置（圖2）中操作，其中有*的溶出介質(zhì)不斷地通過(guò)流通池循環(huán)。本文將討論該設(shè)備的確認(rèn)和驗(yàn)證，以符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMPs）。

供應(yīng)商評(píng)估

理想情況下，應(yīng)在訂購(gòu)設(shè)備之前執(zhí)行供應(yīng)商評(píng)估。在某些情況下，這可能需要對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核。

收集的信息示例包括關(guān)于供應(yīng)商和要采購(gòu)的產(chǎn)品的一般信息，供應(yīng)商的質(zhì)量管理系統(tǒng)和開(kāi)發(fā)實(shí)踐，以及他們對(duì)驗(yàn)證、cGMPs和21 CFR Part 11的總體理解。重要的是確定供應(yīng)商在采購(gòu)后持續(xù)服務(wù)的范圍。

如果供應(yīng)商有測(cè)試協(xié)議，則應(yīng)要求對(duì)其進(jìn)行審查。此時(shí)，內(nèi)部角色分配是為系統(tǒng)所有者、系統(tǒng)管理員、計(jì)量、驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)支持和質(zhì)量保證制定的。每個(gè)角色在整個(gè)過(guò)程中都有特定的職責(zé)。這些信息在驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃（VPP）中匯總在一起，該文件描述了驗(yàn)證的范圍，供應(yīng)商、安裝位置、軟件/固件版本、系統(tǒng)描述、角色和責(zé)任、功能要求、要執(zhí)行的測(cè)試以及所需的支持和維護(hù)。

功能要求

定義功能需求是任何新系統(tǒng)或設(shè)備驗(yàn)證的關(guān)鍵，應(yīng)回答以下問(wèn)題。

系統(tǒng)的預(yù)期用途/目的是什么？

系統(tǒng)必須執(zhí)行哪些功能？

環(huán)境要求是什么？

性能要求是什么？

安全性和21CFR Part 11部分的要求？

數(shù)據(jù)輸出和格式要求是什么？

以下是流通池系統(tǒng)功能要求的一些建議示例：

泵必須能夠調(diào)節(jié)流量（典型流量速率為4、8或16毫升/分鐘）

從泵向流通池提供溶解介質(zhì)的管道應(yīng)由內(nèi)徑為1.6mm的聚四氟乙烯制成。

流通池必須安裝在支架中，以便將其浸入保持在37±0.5°C的水浴中。

確認(rèn)試驗(yàn)

通過(guò)確認(rèn)對(duì)功能要求進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。各種測(cè)試包括安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）和21 CFR Part 11符合性測(cè)試。

安裝確認(rèn)需要確認(rèn)系統(tǒng)安裝正確，符合設(shè)備制造商的規(guī)范。此時(shí)應(yīng)對(duì)設(shè)備標(biāo)識(shí)（序列號(hào)等）和公用設(shè)施要求（氣體、水等）進(jìn)行評(píng)估。運(yùn)行確認(rèn)確定設(shè)備可以在規(guī)定的公差和限制范圍內(nèi)運(yùn)行。性能確認(rèn)是確認(rèn)系統(tǒng)符合其特定性能，通常由用戶(hù)完成。

對(duì)于流池法系統(tǒng)，應(yīng)在設(shè)備和相關(guān)軟件上執(zhí)行IQ/OQ；（如有）在紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)和其控制軟件上執(zhí)行IQ/OQ；然后用戶(hù)實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行PQ和21CFR Part 11部分測(cè)試。

IQ/OQ

我們建議流通池法在IQ/OQ中提到的主要檢查點(diǎn) 應(yīng)包括介質(zhì)管道、活塞泵、餾分收集器、介質(zhì)切換器/分離器閥桿和放噴連接。USP目前只要求驗(yàn)證流速和池的溫度。流池中的溫度可以通過(guò)額外的測(cè)溫度池來(lái)測(cè)量和驗(yàn)證。

下面給出了一些具體的IQ/OQ測(cè)試示例：

所有泵的所有通道都是完成安裝的（IQ）。

通過(guò)測(cè)量60秒內(nèi)輸送的脫氣水（OQ）的質(zhì)量，可以將泵校準(zhǔn)到優(yōu)于±2%的精度。

PQ

PQ測(cè)試用于證明流通池符合IQ/OQ測(cè)試期間未測(cè)試的所有功能要求。這些測(cè)試也用于保持儀器處于已確認(rèn)狀態(tài)。

下面給出了一些具體的PQ測(cè)試示例：

重復(fù)性測(cè)試：重復(fù)使用100%水楊酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液填充流通池，并用紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)進(jìn)行測(cè)量，一共執(zhí)行5次。

線性測(cè)試：使用5種濃度的水楊酸線性標(biāo)準(zhǔn)品溶液填充流通池，并用紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算其線性。

實(shí)驗(yàn)前溶出介質(zhì)加熱循環(huán)測(cè)試。

樣品溶液取樣量的準(zhǔn)確度測(cè)試。

21CFR Part11符合性測(cè)試

此測(cè)試的重點(diǎn)是系統(tǒng)安全性、數(shù)據(jù)完整性、數(shù)據(jù)存檔和審計(jì)跟蹤。下面給出了一些具體的21CFR Part 11符合性測(cè)試示例：

用戶(hù)登錄的密碼保護(hù)功能測(cè)試。

用戶(hù)配置測(cè)試和用戶(hù)清單。

數(shù)據(jù)采集和打印測(cè)試。

數(shù)據(jù)備份和還原測(cè)試。

審計(jì)追蹤功能測(cè)試。

用戶(hù)權(quán)限測(cè)試。

驗(yàn)證匯總報(bào)告

所有測(cè)試完成并審核后，編制驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告。該文件涵蓋驗(yàn)證范圍，包括文件、測(cè)試結(jié)果和任何偏差的總結(jié)、后續(xù)項(xiàng)目和責(zé)任和驗(yàn)證狀態(tài)。匯總報(bào)告應(yīng)該描述設(shè)備可以投入生產(chǎn)并描述其使用限制條件。

原文：Qualification and Validation of USP Apparatus 4  Jon S. Kauffman, Ph.D.,Director DissolutionTechnologies， MAY 2005